(EN) Low permeability across the outer membrane is a major reason why most antibiotics are ineffective against Gram-negative bacteria. Agents that permeabilize the outer membrane are typically toxic at their effective concentrations. Here, we report the development of a broad-spectrum homodimeric tobramycin adjuvant that is non-toxic and more potent than the gold standard permeabilizing agent, polymyxin B nonapeptide. In pilot studies, the adjuvant confers potent bactericidal activity on novobiocin against Gram-negative bacteria, including carbapenem-resistant and colistin-resistant strains bearing plasmid-borne mcr-1 genes. Resistance development to the combination was significantly reduced, relative to novobiocin alone, and there was no induction of cross-resistance to other antibiotics, including the gyrase-acting fluoroquinolones. Tobramycin homodimer may allow the use of lower doses of novobiocin, overcoming its twin-problem of efficacy and toxicity.
(FR) Une faible perméabilité à travers la membrane externe est une raison majeure pour laquelle la plupart des antibiotiques sont inefficaces contre les bactéries à Gram négatif. Des agents qui rendent la membrane externe perméable sont typiquement toxiques à des concentrations efficaces. La présente invention concerne le développement d'un adjuvant de tobramycine homodimère à large spectre qui est non toxique et plus puissant que l'agent de perméabilisation standard par excellence, le nonapeptide de polymyxine B. Dans des études pilotes, l'adjuvant confère une puissante activité bactéricide à la novobiocine contre des bactéries à Gram négatif, y compris des souches résistantes aux carbapénèmes et résistantes à la colistine portant des gènes mcr-1 à base de plasmide. Le développement de résistance à la combinaison a été réduit de manière significative, par rapport à la novobiocine seule, sans induire une résistance croisée à d'autres antibiotiques, y compris des fluoroquinolones à action gyrase. L'homodimère de tobramycine peut permettre l'utilisation de doses inférieures de novobiocine, ce qui permet de résoudre un double problème d'efficacité et de toxicité.