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1. WO2021028632 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TOPICAL USE THAT IS IN THE FORM OF A DISPERSED PHASE BASED ON AT LEAST ONE SHORT DIOL IN A CONTINUOUS FATTY PHASE AND COMPRISING AT LEAST ONE ANTI-INFLAMMATORY SUBSTANCE

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[ FR ]

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A USAGE TOPIQUE SE PRESENTANT SOUS LA FORME D'UNE PHASE DISPERSEE A BASE D'AU MOINS UN DIOL COURT DANS UNE PHASE GRASSE CONTINUE ET COMPRENANT AU MOINS UNE SUBSTANCE ANTI-INFLAMMATOIRE

La présente invention est relative à une composition pharmaceutique à usage topique se présentant sous la forme d'une dispersion d'une phase gélifiée comportant au moins un diol constitué de trois à huit atomes de carbone et comprenant au moins une substance anti-inflammatoire, dans une phase huileuse, et destinée à être utilisée en thérapie chez l'être humain ou animal.

Les compositions dermo-pharmaceutiques et pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de solutions aqueuses, d'émulsions, de poudres.

Une émulsion est un mélange initialement hétérogène de deux substances liquides non miscibles entre elles, les deux substances étant nommées « phases ». Ledit mélange devient macroscopiquement homogène par une opération extérieure comme par exemple une agitation mécanique avec une vitesse et un mobile adapté, ou l'ajout d'une substance amphiphile nommée tensioactif. Lorsque présenté sous forme macroscopiquement homogène, le mélange est constitué par une phase discontinue, dispersée dans l'autre phase qui est dite « phase continue ».

Les émulsions sont des formes privilégiées car elles permettent de véhiculer à la fois les substances hydrosolubles et des substances liposolubles qui sont couramment utilisées dans ces applications. On distingue les émulsions huile-dans-eau (H/E) dont la phase continue est constituée par une phase hydrophile, généralement une phase aqueuse, et la phase dispersée par une phase grasse lipophile, et les émulsions eau-dans-huile (E/H) dont la phase continue est constituée par une phase grasse lipophile et la phase dispersée par une phase hydrophile, généralement une phase aqueuse.

Les émulsions huile-dans-eau sont intrinsèquement plus stables que les émulsions eau-dans-huile ; les émulsions eau-dans-huile présentent néanmoins de nombreux avantages. En effet, la séparation entre les gouttelettes d'eau réduit la possibilité de prolifération de micro organismes. De plus, l'utilisation d'agents conservateurs, qui est essentielle lorsque la phase continue est aqueuse, peut être évitée, ou amoindrie, lorsque la phase continue est grasse.

Les émulsions eau-dans-huile sont bien moins sensibles à une température basse que les émulsions huile-dans-eau. Enfin, pour des applications topiques à usage cosmétique, la demande de brevet Européen publiée sous le numéro EP 1961455 Al divulgue qu'une phase continue huileuse permet de recouvrir la peau après application de l'émulsion eau-dans-huile, ce qui la protège de la déshydratation et contre des substances externes, en formant un film huileux persistant permettant ainsi de traiter les peaux sèches.

Les solutions proposées dans l'art antérieur pour préparer des émulsions dermatologiques se présentant sous la forme eau-dans-huile ne sont pas satisfaisantes car soit les dérivés siliconés employés sont volatils et peuvent présenter des effets néfastes envers l'environnement et les utilisateurs, soit les dérivés siliconés employés sont peu volatils et ils confèrent alors des propriétés sensorielles déplaisantes après application topique, comme par exemple des sensations de collant sur la peau. De plus, lorsqu'elles comprennent des substances thérapeutiques particulières, comme par exemple des substances anti inflammatoires non stéroïdiennes (ou AINS) particulières et plus particulièrement les dérivés arylacétiques (ou arylalkanoïques) et les acides 2-arylpropioniques (ou profènes), ces émulsions de type eau-dans-huile démontrent des problèmes de stabilité lors du stockage voire d'impossibilité d'atteindre une forme eau-dans-huile stable.

Partant de là, un problème qui se pose est de développer une nouvelle composition se présentant sous la forme d'une émulsion de type eau dans huile qui ne se caractérise pas par les inconvénients exposés ci-dessus, qui reste homogène à température ambiante (25°C) et à 45°C après un stockage d'au minimum trois mois, et qui comprend comme agent thérapeutique actif des substances choisies parmi les éléments du groupe constitué par des agents anti-inflammatoires non stéroïdiennes (ou AINS) spécifiques et plus particulièrement par les dérivés arylacétiques (ou arylalkanoïques) et les acides 2-arylpropioniques (ou profènes).

C'est pourquoi les inventeurs ont cherché à développer de nouvelles dispersions dont la phase continue est huileuse et la phase dispersée polaire mais non aqueuse, exempte d'eau ajoutée, qui ne présentent pas les inconvénients exposés ci-dessus, qui restent homogènes à température ambiante (supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 25°C) et à 45°C après un stockage d'au minimum trois mois.

Une solution de la présente invention est une composition pharmaceutique à usage topique (El) comprenant une phase gélifiée (Al) exempte d'eau ajoutée et dispersée dans une phase continue (A2), ladite composition pharmaceutique (El) comprenant:

une phase gélifiée (Al) comprenant au moins une substance anti-inflammatoire (Al) et au moins un diol comportant de trois à huit atomes de carbone et représenté soit par la formule (la) :

RVC(Rbi)(OH)-C(OH)(Rci)(Rdi) (U),

dans laquelle chacun des radicaux Rai, Rbi, Rci et Rdi représentent indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou radical aliphatique saturé comportant de un à cinq atomes de carbone, soit par la formule (lb) :

RVC(Rbi)(OH)-[C(Rei)(Rfi)]t-C(OH)(Rci)(Rdi) (lb),

dans laquelle t est égal à un, deux ou trois, chacun des radicaux Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei et Rfi représentent indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou radical aliphatique saturé comportant de un à cinq atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux Rai ou Rbi et/ou l'un au moins des radicaux Rci ou Rdi ne représentent pas un atome d'hydrogène,

une phase grasse (A2) comprenant au moins une huile et un système émulsionnant (S) comprenant une combinaison d'au moins un agent tensioactif émulsionnant (SI) et d'au moins un agent tensioactif émulsionnant (S2).

De préférence la composition pharmaceutique à usage topique (El) comprendra pour 100% de sa masse :

de 60 à 98% massique plus particulièrement de 60% à 95% massique, et encore plus particulièrement de 60% à 90% massique, de la phase gélifiée (Al), et

de 2% à 40% massique, plus particulièrement de 5% à 40% massique, et encore plus particulièrement de 10% à 40% massique de la phase grasse (A2).

L'agent tensioactif émulsionnant (SI) est de préférence sélectionné parmi les éléments du groupe constitué par les compositions d'alkylpolyglycosides, les compositions d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras, et l'agent tensioactif émulsionnant (S2) est de préférence sélectionné parmi les éléments du groupe constitué par les esters de polyglycérols, les esters de polyglycérols alcoxylés, les polyhydroxystéa rates de polyglycols, les polyhydroxystéarates de polyglycérols, les polyhydroxystéarates de polyglycérols alcoxylés.

Par substances anti-inflammatoires (Al), on entend au sens de la présente invention une substance chimique qui est utilisée pour lutter contre l'inflammation, processus de défense de l'organisme face à une agression extérieure, se caractérisant par l'apparition de signes de chaleur, de douleur, de rougeur et de tuméfaction.

Parmi les substances anti-inflammatoires (Al), on distingue les substances anti inflammatoires stéroïdiennes et les substances anti-inflammatoires non stéroïdiennes.

Selon un aspect particulier, les substances anti-inflammatoires (Al) de la présente invention sont des substances anti-inflammatoires non stéroïdiennes plus particulièrement les dérivés arylacétiques (ou arylalkanoïques) et les acides 2-arylpropioniques (ou profènes).

L'expression "à usage topique" utilisée dans la définition de la composition (El) selon l'invention se présentant sous la forme d'une dispersion d'une phase gélifiée (Al) dans une phase continue (A2) et telle que définie ci-dessus, signifie que ladite composition (El) est mise en œuvre par application sur la peau, les cheveux, le cuir chevelu ou les muqueuses, qu'il s'agisse d'une application directe dans le cas d'une composition cosmétique, dermo-cosmétique, dermo-pharmaceutique ou pharmaceutique ou d'une application indirecte par exemple dans le cas d'un produit d'hygiène corporelle sous forme de lingette en textile ou en papier ou de produits sanitaires destinés à être en contact avec la peau ou les muqueuses.

Par « phase gélifiée (Al) » on désigne au sens de la présente invention une phase homogène caractérisée en ce que la viscosité dynamique de ladite phase (Al), mesurée à une température de 20°C et à l'aide d'un viscosimètre Brookfield de type LVT à une vitesse de 6 tours/minute, est supérieure ou égale à 1000 mPa.s et inférieure ou égale à 100 000 mPa.s, plus particulièrement supérieure ou égale à 10 000 mPa.s et inférieure ou égale à 100 000 mPa.s.

Selon le cas la composition (El) selon l'invention peut présenter une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :

ladite composition (El) comprend pour 100% de sa masse :

• de 0,625% à 10% massique, plus particulièrement de 0,625% à 8,5% massique, et encore plus particulièrement de 0,625% à 7% massique d'un polyélectrolyte anionique réticulé (PA1),

• de 0,625% à 5% massique, plus particulièrement de 0,625% à 3,5% massique, et encore plus particulièrement de 0,625% à 2% massique d'au moins une substance anti-inflammatoire (Al), et

• de 85% à 98,75% massique, plus particulièrement de 88 % à 98,75 % massique, et encore plus particulièrement de de 91% à 98,75 % massique d'au moins un diol comportant de trois à huit atomes de carbone et représenté soit par la formule (la) telle que définie précédemment, soit par la formule (lb) telle que définie précédemment.

Notons que par polyélectrolyte anionique réticulé (PA1), on désigne, dans la définition de la composition selon l'invention, un polyélectrolyte anionique réticulé non linéaire, se présentant à l'état de réseau tridimensionnel insoluble dans l'eau, mais gonflable à l'eau et conduisant à l'obtention d'un gel chimique.

le diol comportant de trois à huit atomes de carbone et représenté soit par la formule (la), soit par la formule (lb), est choisi parmi le 1,2-propanediol, 1,2-butanediol, le

1.3-butanediol, le 1,2-pentanediol, le 1,2-hexanediol, le 1,2-octanediol, le 2,3-butanediol, le

2.3-pentanediol, le 2,3-hexanediol, le 2,5-hexanediol ou le 2-méthyl 2,4-pentanediol.

le diol comportant de trois à huit atomes de carbone et représenté soit par la formule (la), soit par la formule (lb), est choisi parmi le 1,2-propanediol, le 1,2-butanediol, le

1.3-butanediol, le 1,2-pentanediol, le 1,2-hexanediol ou le 2-méthyl 2,4-pentanediol.

le polyélectrolyte anionique réticulé (PA1) comprend une proportion supérieure ou égale à 25% molaire d'unités monomériques issues de l'acide 2-methy 2-[(l-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfonique sous forme acide libre ou partiellement ou totalement salifiée, le polyélectrolyte anionique réticulé (PA1) comprend:

• (a2) optionnellement une proportion supérieure à 0% molaire et inférieure ou égale à 75% molaire, d'unités monomériques issues d'au moins un monomère choisi parmi les éléments du groupe constitué par l'acrylamide, le N,N-diméthyl acrylamide ; le méthacrylamide ou le N- isopropyl acrylamide ;

• (a3) optionnellement une proportion supérieure à 0% molaire et inférieure ou égale à 20% molaire, plus particulièrement supérieure à 0% molaire et inférieure ou égale à 15% molaire, encore plus particulièrement supérieure ou égale 0% molaire et inférieure ou égale à 10% molaire

d'unités monomériques issues d'au moins un monomère choisi parmi les éléments du groupe constitué par l'acrylate de (2-hydroxy éthyle), l'acrylate de (2,3-dihydroxy propyle), le méthacrylate de (2-hydroxy éthyle), le méthacrylate de (2,3-dihydroxypropyle), et le vinyl pyrrolidone ;

• (a4) optionnellement une proportion supérieure à 0% molaire et inférieure ou égale à 75% molaire, d'unités monomériques issues d'au moins un monomère choisi parmi les éléments du groupe constitué par l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acide 2-carboxyéthyl acrylique, l'acide itaconique, l'acide maléique, l'acide 3-méthyl 3- [(1-oxo 2- propènyl) amino] butanoïque, la fonction carboxylique desdits monomères étant sous forme acide libre, partiellement salifiée ou totalement salifiée ;

• (a5) optionnellement une proportion supérieure à 0% molaire et inférieure ou égale à 5% molaire d'au moins un monomère de formule (Ml) :

[Chem 1]


dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de huit à vingt atomes de carbone et n représente un nombre entier supérieur ou égal à zéro et inférieur ou égal à vingt ;

• (a6) d'une proportion supérieure à 0% molaire et inférieure ou égale à 1% molaire d'unités monomériques issues d'au moins un monomère de réticulation (AR) diéthylénique ou polyéthylénique ; la somme des dites proportions molaires en unités monomériques selon al), a2), a3), a4), a5) et a6) étant égale à 100% molaire.

Au sens de la présente invention, le terme «salifié» indique que la fonction acide présente dans un monomère se trouve sous une forme anionique associée sous forme de sel à un cation, notamment les sels de métaux alcalins, tels que les cations du sodium ou du potassium, ou comme les cations de base azotés tels que le sel d'ammonium, le sel de lysine ou le sel de monoéthanolamine (HOCH2-CH2-NH4+). Il s'agit de préférence des sels de sodium ou d'ammonium.

Par au moins un monomère de réticulation (AR) diéthylènique ou polyéthylénique, on désigne, dans la définition dudit polyélectrolyte anionique réticulé (PA1), on désigne notamment un monomère choisi parmi les éléments du groupe constitué par le méthylène-bis(acrylamide), le diméthacrylate d'éthylèneglycol, le diacrylate de diéthylèneglycol, le diacrylate d'éthylèneglycol, le diallyl urée, le triallylamine, le triméthylol propanetriacrylate, l'acide diallyoxyacétique ou un de ses sels comme le diallyloxyacétate de sodium, ou un mélange de ces composés ; et plus particulièrement un monomère choisi parmi le diméthacrylate d'éthylèneglycol, le triallylamine, le triméthylol propanetriacrylate ou le méthylène-bis(acrylamide) ou un mélange ces composés.

Selon un autre aspect particulier de la présente invention, la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) est caractérisée en ce que ledit monomère de réticulation (AR) tel que défini précédemment, est mis en œuvre dans une proportion molaire inférieure ou égale à 0,5%, plus particulièrement inférieure ou égale à 0,25% et tout particulièrement inférieure ou égales à 0,1% ; elle est plus particulièrement supérieure ou égales à 0,005% molaire.

Le polyélectrolyte anionique réticulé (PA1) mis en œuvre dans la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention peut également comprendre divers additifs, tels que des agents complexants, des agents de transfert ou des agents limiteurs de chaîne.

Le polyélectrolyte anionique réticulé (PA1) mis en œuvre dans la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention peut être préparé par la mise en œuvre d'un procédé de polymérisation radicalaire connu de l'homme du métier, comme par exemple les procédés de polymérisation en solution, de polymérisation en suspension, de polymérisation en suspension inverse, de polymérisation en émulsion, de polymérisation en émulsion inverse, de polymérisation en milieu solvant suivie d'une étape de précipitation du polymère formé.

Selon un aspect plus particulier, le polyélectrolyte anionique réticulé (PA1) mis en œuvre dans la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention peut être préparé par la mise en œuvre d'un procédé de polymérisation en milieu solvant suivie d'une étape de précipitation du polymère formé, ou de polymérisation en émulsion inverse optionnellement suivi d'une étape de concentration et/ou d'atomisation.

Selon un aspect plus particulier, le polyélectrolyte anionique réticulé (PA1) mis en œuvre dans la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention peut être préparé selon un des procédés décrits ci-dessus et impliquer l'utilisation d'agents de transfert ou limiteurs de chaîne. Les agents de transfert ou limiteurs de chaîne sont plus particulièrement choisi parmi le groupe constitué par l'hypophosphite de sodium, des alcools de faibles poids moléculaires par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol-1, l'isopropanol, le butanol, des thiols, par exemple le 2-mercapto éthanol, des agents de transfert comprenant une fonction sulfate, par exemple le methallylsulfonate de sodium, ou des mélanges desdits agents de transfert. Les agents de transfert ou limiteurs de chaînes sont plus particulièrement utilisés dans des proportions molaires, exprimées par rapport au nombre total de moles de monomères mis en œuvre, de 0,001% à 1% molaire, plus particulièrement de 0,001% à 0,5% molaire, et tout particulièrement de 0,001% à 0,1% molaire.

Selon un autre aspect particulier de la présente invention, ledit polyélectrolyte anionique réticulé (PA1) est un élément du groupe constitué par un homopolymère de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfonique partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium, réticulé par le triallylamine et/ou le méthylène-bis(acrylamide) ; un copolymère de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfonique partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium et de l'acide acrylique partiellement ou totalement salifiés sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium, réticulé par le triallylamine et/ou le méthylène-bis(acrylamide) ; un copolymère de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfonique (y) partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium et d'acide acrylique (d) partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium dans un rapport molaire (g)/(d) supérieur ou égal à 30/70 et inférieur ou égal à 90/10, réticulé par le triallylamine et/ou le méthylène-bis(acrylamide) ; un copolymère de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfonique (y) partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium, et de l'acide acrylique (ô)partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium dans un rapport molaire (y)/(ô)supérieur ou égal à 40/60 et inférieur ou égal à 90/10, réticulé par le triallylamine et/ou le méthylène-bis(acrylamide) ; un copolymère de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfonique (y) partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium, et de 1'acrylamide (e) dans un rapport molaire (g)/(e) supérieur ou égal à 30/70 et inférieur ou égal à 90/10, réticulé par le triallylamine et/ou le méthylène-bis(acrylamide) ; un copolymère de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfonique (y) partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium, et de l'hydroxyéthylacrylate (z) dans un rapport molaire (g)/(z) supérieur ou égal à 30/70 et inférieur ou égal à 90/10, réticulé par le triallylamine et/ou le méthylène-bis(acrylamide) ; un terpolymère réticulé par le triallylamine et/ou le méthylènebis(acrylamide), de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfonique partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium, de l'acrylamide et de l'acide acrylique partiellement ou totalement salifiés sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium ; un terpolymère réticulé par le triallylamine et/ou le méthylène-bis(acrylamide), de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2-propènyl) amino] 1- propanesulfonique partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium dans une proportion molaire supérieure ou égale à 30% et inférieure ou égale à 45%, de l'acrylamide dans une proportion molaire supérieure ou égale à 45% et inférieure ou égale à 68% et de l'acide acrylique partiellement ou totalement salifiés sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium dans une proportion molaire supérieure ou égale à 2% et inférieure ou égale à 10%, un terpolymère réticulé par le triallylamine et/ou le méthylène-bis(acrylamide), de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfonique partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium dans une proportion molaire supérieure ou égale à 30% et inférieure ou égale à 45%, de l'acrylamide dans une proportion molaire supérieure ou égale à 47% et inférieure ou égale à 68% et de l'acide acrylique partiellement ou totalement salifiés sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium dans une proportion molaire supérieure ou égale à 2% et inférieure ou égale à 8% ; un terpolymère réticulé par le trimethylolpropanetriacrylate et/ou le triallylamine et/ou le méthylène-bis(acrylamide), de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2- propènyl) amino] 1-propanesulfonique partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium dans une proportion molaire supérieure ou égale à 60% et inférieure ou égale à 80%, du N, N diméthylacrylamide dans une proportion molaire supérieure ou égale à 15% et inférieure ou égale à 39,5% et du méthacrylate de lauryle tétraéthoxylé dans une proportion molaire supérieure ou égale à 0,5% et inférieure ou égale à 5% ; un tétrapolymère réticulé par le trimethylolpropanetriacrylate et/ou le triallylamine et/ou le méthylène-bis(acrylamide), de l'acide 2-méthyl 2-[(l-oxo 2- propènyl) amino] 1-propanesulfonique partiellement ou totalement salifié sous forme de sel de sodium ou de sel d'ammonium dans une proportion molaire supérieure ou égale à 60% et inférieure ou égale à 80%, du N, N diméthylacrylamide dans une proportion molaire supérieure ou égale à 15% et inférieure ou égale à 39 %, du méthacrylate de lauroyle dans une proportion molaire supérieure ou égale à 0,5% et inférieure ou égale à 2 ,5%, et du méthacrylate de stéaroyle dans une proportion molaire supérieure ou égale à 0,5% et inférieure ou égale à 2 ,5%.

Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique à usage topique (El) telle que précédemment définie est caractérisée en ce que la substance anti-inflammatoire (Al) est choisie parmi les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium, de N, N dialkylammonium et de N, N, N trialkylammonium pour lesquels chacun des groupes alkyle comporte entre un et quatre atome de carbone, des éléments du groupe constitué par l'acide 2-[2-(2,6 dichlorophényl) aminophényl] éthanoïque (numéro CAS = 15307-86-5) ou diclofénac de formule (Ala) :

[Chem 2]


l'acide 2-[2-[2-(2,6 dichloroanilino)phényl]acétyl]oxyacétique (numéro CAS = 89796-99-6) ou acéclofénac de formule (Alb),

[Chem 3]


l'acide 2-(5-benzoylthiophén-2-yl) propanoïque (numéro CAS = 33005-95-7 (RS)) ou acide tiaprofénique sous forme d'énantiomère R de formule (Alcl) et sous forme d'énantiomère S de formule (Alc2)

[Chem 4]


l'acide 2-[4-(2-méthylprop-2-enilammino)phényl]propanoïque (numéro CAS = 39718-89-3) ou alminoprofène de formule (Aid),

[Chem 5]


l'acide 2-(l,8-diéthyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4b]indol-l-yl)acétique (numéro CAS = 41340- 25-4) ou étodolac de formule (Ale),

[Chem 6]


l'acide (±)-2-fluoro-a-méthyl-(l,l'-biphényl)-4-acétique ou flurbiprofène sous forme d'énantiomère R de formule (Alfl) et sous forme d'énantiomère S de formule (Alf2), (numéro CAS = 5104-49-4 (RS)) :

l'acide 2-[4-(2-méthylpropyl)phényl]propanoïque ou ibuprofène sous forme d'énantiomère R de formule (Algl) et sous forme d'énantiomère S de formule (Alg2), (numéro CAS = 15687-27-1 (RS)) :

[Chem 8]


l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique sous forme d'énantiomère S(+) (numéro CAS = 22161-81-5) et d'énantiomère R(-) (numéro CAS = 56105-81-8) et de racémique (numéro CAS = 22071-15-4) ou kétoprofène de formule (Alh),

[Chem 9]


l'acide 6-méthoxy-a-méthyl-2-naphthalène acétique ou naproxène sous forme d'énantiomère S(+) (numéro CAS = 22204-53-1) de formule (Ali) ou de racémique (numéro CAS = 23981-80-8) :

[Chem 10]


De préférence la substance anti-inflammatoire est choisie parmi le sel de sodium de l'acide 2-[2-(2,6 dichlorophényl)aminophényl]éthanoïque, le sel de diéthyl ammonium de l'acide 2- [2-(2,6 dichlorophényl)aminophényl]éthanoïque, le sel de sodium de l'acide 2-[2-[2-(2,6 dichloroanilino)phényl]acétyl]oxyacétique, le sel de diéthyl ammonium de l'acide 2-[2-[2-(2,6 dichloroanilino)phényl]acétyl]oxyacétique, le sel de sodium de l'acide 2-[4-(2-

méthylpropyl)phényl]propanoïque, le sel de sodium de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique.

Encore plus préférentiellement, la substance anti-inflammatoire est le sel de sodium de l'acide 2-[2-(2,6 dichlorophényl)aminophényl]éthanoïque.

Selon un aspect encore plus particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie précédemment et caractérisée en ce que la phase grasse (A2) comprend pour 100% de sa masse :

de 1,25% à 25% massique, plus particulièrement de 1,25% à 20% massique d'un système émulsionnant (S) comprenant pour 100% massique dudit système émulsionnant (S) :

• de 12% à 88% massique, plus particulièrement de 15% à 85% massique, et encore plus particulièrement de 20% massique à 85% massique d'au moins un agent tensioactif émulsionnant (Si) sélectionné parmi les éléments du groupe constitué par les compositions d'alkylpolyglycosides, les compositions d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras, et

• de 12% à 88% massique, plus particulièrement de 15% à 85% massique, et encore plus particulièrement de 20% massique à 85% massique d'au moins un agent tensioactif émulsionnant (S2) sélectionné parmi les éléments du groupe constitué par les esters de polyglycérols, les esters de polyglycérols alcoxylés, les polyhydroxystéarates de polyglycols, les polyhydroxystéarates de polyglycérols, les polyhydroxystéarates de polyglycérols alcoxylés ;

• de 75% à 98,75% massique, plus particulièrement de 80% à 98,75% massique, et encore plus particulièrement de 82% à 98,75% massique d'au moins une huile et optionnellement d'au moins une cire.

Par huile, on désigne, dans la définition de la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention, un composé et/ou un mélange de composés insoluble dans l'eau, et liquide à 25°C, et plus particulièrement :

Les alcanes linéaires comportant de onze à dix-neuf atomes de carbone ;

Les alcanes ramifiés, comportant de sept à quarante atomes de carbone, comme l'isododécane, l'isopentadécane, l'isohexadécane, l'isoheptadécane, l'isooctadécane, l'isononadécane ou l'isoeicosane), ou des mélanges de certains d'entre eux comme ceux cités ci-après et identifiés par leur nom INCI : C7-8 isoparaffin, Cs-9 isoparaffin, C9-11 isoparaffin, C9-12 isoparaffin, C9-13 isoparaffin, C9-14 isoparaffin, C9-16 isoparaffin, C 10-11 isoparaffin, C 10-12 isoparaffin, C 10-13 isoparaffin, Cn-12 isoparaffin, Cn-13 isoparaffin, Cn-14 isoparaffin, C12-14 isoparaffin, C12-20 isoparaffin, C13-14 isoparaffin, C13-16 isoparaffin ;

Les cyclo-alcanes optionnellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles linéaires ou ramifies ;

Les huiles blanches minérales, comme celles commercialisées sous les noms suivants : Marcol™52, Marcol™82, Drakeol™6VR, Eolane™130, Eolane™150 ;

L'hémisqualane (ou 2,6,10-trimethyl- dodécane ; numéro CAS : 3891-98-3), le squalane (ou 2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosane), le polyisobutène hydrogéné ou le polydécène hydrogéné ;

Les mélanges d'alcanes comportant de 15 à 19 atomes de carbone, lesdits alcanes étant des alcanes linéaires, des alcanes ramifiés et des cyclo-alcanes, et plus particulièrement le mélange (Mi) qui comprend pour 100% de sa masse, une proportion massique en alcanes ramifiés supérieure ou égale à 90% et inférieure ou égale à 100% ; une proportion massique en alcanes linéaires supérieure ou égale à 0% et inférieure ou égale à 9%, et plus particulièrement inférieure à 5% et une proportion massique en cyclo-alcanes supérieure ou égale à 0% et inférieure ou égale à 1%, par exemple les mélanges commercialisés sous les noms Emogreen™L15 ou Emogreen™L19 ;

Les éthers d'alcool gras de formule (II) :

Z1-O-Z2 (II),

dans laquelle Zi et Z2 identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de cinq à dix-huit atomes de carbone, par exemple les dioctyl éther, didécyl éther, didodécyl éther, dodécyl octyl éther, dihexadécyl éther, (1,3-diméthyl butyl) tétradécyl éther, (1,3-diméthyl butyl) hexadécyl éther, le bis(l,3-diméthyl butyl) éther ou le dihexyl éther.

Les mono-esters d'acides gras et d'alcools de formule (III) :

R'I-(C=0)-0-R'2 (III),

dans laquelle RV(C=0) représente un radical acyle, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comportant de huit à vingt-quatre atomes de carbone, et R'2 représente, indépendamment de R'i, une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée comportant de un à vingt-quatre atomes de carbone, par exemple les laurate de méthyle, laurate d'éthyle,

laurate de propyle, laurate d'isopropyle, laurate de butyle, laurate de 2-butyle, laurate d'hexyle, cocoate de méthyle, cocoate d'éthyle, cocoate de propyle, cocoate d'isopropyle, cocoate de butyle, cocoate de 2-butyle, cocoate d'hexyle, myristate de méthyle, myristate d'éthyle, myristate de propyle, le myristate d'isopropyle, le myristate de butyle, le myristate de 2-butyle, le myristate d'hexyle, le myristate d'octyle, le palmitate de méthyle, le palmitate d'éthyle, le palmitate de propyle, le palmitate d'isopropyle, le palmitate de butyle, le palmitate de 2-butyle, le palmitate d'hexyle, le palmitate d'octyle , l'oléate de méthyle, G oléate d'éthyle, l'oléate de propyle, l'oléate d'isopropyle, l'oléate de butyle, l'oléate de 2-butyle, l'oléate d'hexyle, l'oléate d'octyle, le stéarate de méthyle, le stéarate d'éthyle, le stéarate de propyle, le stéarate d'isopropyle, le stéarate de butyle, le stéarate de 2-butyle, le stéarate d'hexyle, le stéarate d'octyle, l'isostéarate de méthyle, l'isostéarate d'éthyle, l'isostéarate de propyle, l'isostéarate d'isopropyle, l'isostéarate de butyle, l'isostéarate de 2-butyle, l'isostéarate d'hexyle, l'isostéarate d'isostéaryle ;

Les di-esters d'acides gras et de glycérol de formule (IV) et de formule (V) :

R'3-(C=0)-0-CH -CH(0H)-CH -0-(C=0)-R'4 (IV)

R'5-(C=0)-0-CH2-CH[0-(C=0)-R'6]-CH2-0H (V),

formules (VI) (VII) dans lesquelles RV(C=0), RV(C=0), RV(C=0), RV(C=0), identiques ou différents, représentent un groupement acyle, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comportant de huit à vingt-quatre atomes de carbone ;

Les tri-esters d'acides gras et de glycérol de formule (VI) :

R'7-(C=0)-0-CH2-CH[0-(C=0)-R"8]-CH2-0-(C=0)-R"9 (VI),

dans laquelle RV(C=0), RV(C=0) et RV(C=0), identiques ou différents, représentent un groupement acyle, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comportant de huit à vingt-quatre atomes de carbone.

Les huiles végétales, telles que le phytosqualane, l'huile d'amandes douces, l'huile de coprah, l'huile de ricin, l'huile de jojoba, l'huile d'olive, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de tournesol, l'huile de germes de blé, l'huile de germes de maïs, l'huile de soja, l'huile de coton, l'huile de luzerne, l'huile de pavot, l'huile de potiron, l'huile d'onagre, l'huile de millet, l'huile d'orge, l'huile de seigle, l'huile de carthame, l'huile de bancoulier, l'huile de passiflore, l'huile de noisette, l'huile de palme, le beurre de karité, l'huile de noyau d'abricot, l'huile de calophyllum, l'huile de sysymbrium, l'huile d'avocat, l'huile de calendula, les huiles issues de fleurs ou de légumes ;

Les huiles végétales éthoxylées.

Lorsque la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie ci-dessus comprend une cire, cette dernière est plus particulièrement choisie parmi la cire d'abeille, la cire de carnauba, la cire de candelilla, la cire d'ouricoury, la cire du Japon, la cire de fibre de liège, la cire de canne à sucre, les cires de paraffines, les cires de lignite, les cires microcristallines, la cire de lanoline; l'ozokérite; la cire de polyéthylène; les cires de silicone ; les cires végétales ; les alcools gras et les acides gras solides à température ambiante; les glycérides solides à température ambiante.

Selon un aspect particulier de la présente invention, la composition pharmaceutique à usage topique (El) telle que définie précédemment comprend au moins une huile choisie parmi les éléments du groupe constitué par l'huile de ricin, les huiles de paraffine, le cocoyl caprylate/caprate, le myristate d'isopropyle, le capric caprylic triglycéride.

Dans la définition de la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention, on désigne par compositions d'alkyl polyglycosides, une composition (Ci) représentée par la formule (VII) :

Ri-0-(G)x-H (VII)

dans laquelle x, ou degré de polymérisation moyen, représente un nombre décimal compris entre 1,05 et 5, G représente le reste d'un sucre réducteur, et Ri représente un radical aliphatique hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué avec un ou plusieurs groupe hydroxyle, comportant de 12 à 36 atomes de carbone, ladite composition (Ci) consistant en un mélange de composés représentés par les formules (Vlli), (Vll ), (Vll3), (Vll4) et (Vils) :

Ri-0-(G)i-H (VI 11)

RI-0-(G) -H (Vl )

RI-0-(G)3-H (Vll3)

RI-0-(G)4-H (VIU)

Ri-0-(G)5-H (Vils)

dans les proportions molaires respectives ai, a2, a3, a4 et as, telles que :

La somme ai+ a2 + a3 + a4 + as est égale à 1 et que

La somme ai + 2a2 + 3a3 + 4a4 + 5as est égale à x.

Par radical aliphatique hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comportant de 12 à 36 atomes de carbone, éventuellement substitué avec un ou plusieurs groupes hydroxyle, on désigne pour le radical Ri dans la formule (VII) telle que définie ci-dessus :

Les radicaux alkyle linéaires saturés, par exemple les radicaux n-dodécyle, n-tridécyle, n-tétradécyle, n-pentadécyle, n-hexadécyle, n-heptadécyle, n-octadécyle, n-nonadécyle, n-eicosyle, n-docosyle ;

Les radicaux linéaires insaturés tels que les radicaux dodécènyle, tridécènyle, tétradécènyle, pentadécènyle, hexadécènyle, heptadécènyle, octadécènyle, nonadécènyle, eicosènyle, docosènyle, 4-dodécènyle, ou 5-dodécènyle ;

Les radicaux aliphatiques saturés ou insaturés, linéaires ou ramifiés, comportant de 12 à 36 atomes de carbone substitués par un ou deux groupes hydroxy, tels que les radicaux hydroxydodécyle, hydroxytétradécyle, hydroxyhexadécyle, hydroxyoctadécyle, hydroxyeicosyle, hydroxydocosyle, par exemple le radical 12-hydroxy octadécyle.

Les radicaux issus des isoalcanols de formule (1) :

(CH3)(CH3)CH-(CH2)r-CH2-OH (1)

dans laquelle r représente un nombre entier compris entre 8 et 20, par exemple les radicaux isodécyle, isoundécyle, isododécyle, isotridécyle, isotétradécyle, isopentadécyle, isohexadécyle, isopentadécyle, isooctadécyle, isononadécyle, isoeicosyle ou isodocosyle ;

Les radicaux alkyles ramifiés, issus des alcools de Guerbet, de formule (2) :

CH(CsH2s+i)(CtH2t+i)-CH2-OH (2)

dans laquelle t est un nombre entier compris entre 6 et 18, s est un nombre entier compris entre 4 et 18 et la somme s + t est supérieure ou égale à 10, et inférieure ou égale à 22, par exemple les radicaux 2-butyl octyle, 2-butyl décyle, 2-hexyl octyle, 2-hexyl décyle, 2-octyl décyle, 2-hexyl dodécyle, 2-octyl dodécyle, 2-décyl tétradécyle, 2-dodécyl hexadécyle, 2-tétradécyl octadécyle.

Par sucre réducteur, dans la définition de la formule (VII) telle que définie ci-dessus, on désigne les dérivés saccharidiques qui ne présentent pas dans leurs structures de liaison glycosidique établie entre un carbone anomérique et l'oxygène d'un groupement acétal tels qu'ils sont définis dans l'ouvrage de référence : « Biochemistry », Daniel Voet/Judith G. Voet, p. 250, John Wyley & Sons, 1990. La structure oligomérique (G)x, peut se présenter sous toutes formes d'isoméries, qu'il s'agisse d'isomérie optique, d'isomérie géométrique ou d'isomérie de position ; elle peut aussi représenter un mélange d'isomères.

Dans la formule (VII) telle que définie ci-dessus, le groupe Ri-O- est lié à G par le carbone anomérique du reste saccharide, de manière à former une fonction acétal.

Selon un aspect particulier dans la définition de la formule (VII) telle que définie ci-dessus, G représente le reste d'un sucre réducteur choisi parmi le glucose, le dextrose, le saccharose, le fructose, l'idose, le gulose, le galactose, le maltose, l'isomaltose, le maltotriose, le lactose, le cellobiose, le mannose, le ribose, le xylose, l'arabinose, le lyxose, l'allose, l'altrose, le dextrane ou le tallose; et plus particulièrement G représente le reste d'un sucre réducteur choisi parmi les restes du glucose, du xylose et de l'arabinose.

Selon un aspect encore plus particulier, dans la définition de la formule (VII) représentant la composition (Ci) comprise dans la composition (Ei) à usage topique objet de la présente invention, x, ou degré moyen de polymérisation, représente un nombre décimal supérieur ou égal à 1,05 et inférieur ou égal à 2,5, plus particulièrement supérieur ou égal à 1,05 et inférieur ou égal à 2,0, et encore plus particulièrement supérieur ou égal à 1,25 et inférieur ou égal à 2,0.

Selon un aspect encore plus particulier, dans la définition de la formule (VII) telle que définie ci-dessus, Ri représente le radical choisi parmi au moins un des éléments du groupe constitué par les radicaux n-dodécyle, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadécyle, n-eicosyle, n-docosyle, 2-hexyl décyle, 2-octyl décyle, 2-hexyl dodécyle, 2-octyl dodécyle, 2-décyl tétradécyle ; G représente le reste d'un sucre réducteur choisi parmi les restes du glucose et du xylose et x représente un nombre décimal supérieur ou égal à 1,05 et inférieur ou égal à 2,5.

Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie précédemment et caractérisée en ce que l'agent tensioactif émulsionnant (Si) consiste en au moins une composition (Ci) d'alkylpolyglycosides représentée par la formule (VII) :

Ri-0-(G)x-H (VII)

dans laquelle x représente un nombre décimal compris entre 1,05 et 2,5, G représente le radical glucosyl ou a,b-D-glucopyranosyl, obtenu à partir de la suppression du groupe hydroxyl hémiacétal du a,b-D-glucopyranose, et Ri représente un radical choisi parmi les éléments du groupe constitué par le radical n-dodécyle, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadécyle, n-eicosyle et n-béhényle, ladite composition (Ci) consistant en un mélange de composés représentés par les formules (Vlli), (Vl ), (VII3), (VI U) et (VII5) :

Ri-0-(G)i-H (VI 11)

RI-0-(G) -H (Vll2)

RI-0-(G)3-H (Vll3)

RI-0-(G)4-H (VIU)

RI-0-(G)5-H (VII5),

dans les proportions molaires respectives ai, a2, a3, a4 et as, telles que :

La somme ai+ a2 + as + a4 + as est égale à 1 et que

La somme ai + 2a2 + 3a3 + 4a4 + 5as est égale à x.

Selon un aspect encore plus particulier, la composition (Ei) telle que définie précédemment, est caractérisée en ce que ledit agent tensioactif émulsionnant (Si) consiste en au moins une composition (Ci) d'alkylpolyglycosides représentée par la formule (VII) :

Ri-0-(G)x-H (VII)

dans laquelle x, ou degré de polymérisation moyen, représente un nombre décimal compris entre 1,05 et 2,5, G représente le radical glucosyl ou a,b-D-glucopyranosyl, obtenu à partir de la suppression du groupe hydroxyl hémiacétal du a,b-D-glucopyranose, et Ri représente :

le radical n-hexadécyle et/ou le radical n-octadécyle, ou

le radical n-eicosyle et/ou le radical n-béhényle , ou

le radical n-tétradécyle, ou

le radical n-dodécyle et/ou n-tétradécyle et/ou le radical n-hexadécyle et/ou le radical n-octadécyle et/ou le radical n-eicosyle et/ou le radical n-béhényle.

Dans la définition de la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie précédemment et objet de la présente invention, on désigne par composition d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras, une composition (C2) comprenant pour 100% de sa masse :

De 10% à 50% massique, plus particulièrement de 15% à 40% massique, et encore plus particulièrement de 20% à 30% massique, d'au moins une composition (Ci) représentée par la formule (VII) telle que définie précédemment,

De 90% à 50% massique, plus particulièrement de 85% à 60% massique, et encore plus particulièrement de 80% à 70% massique, d'au moins un alcool gras de formule (VIII) : R'i-OH (VIII),

dans laquelle R'i, identique ou différent de Ri, représente un radical aliphatique hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué avec un ou plusieurs groupe hydroxyle, comportant de 12 à 36 atomes de carbone, et de préférence de 12 à 22 atomes de carbone.

Selon un aspect particulier, dans la définition de la formule (VII) représentant la composition (Ci) comprise dans la composition (C2), Ri représente le radical choisi parmi les radicaux n-dodécyle, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadécyle, n-eicosyle et n-docosyle, G représente le radical glucosyl ou a,b-D-glucopyranosyl, obtenu à partir de la suppression du groupe hydroxyl hémiacétal du a,b-D-glucopyranose, et x représente un nombre décimal supérieur ou égal à 1,05 et inférieur ou égal à 2,5.

Selon un aspect plus particulier, dans la définition de l'alcool gras de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, R'i représente un radical choisi parmi les radicaux n-dodécyle, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadécyle, n-eicosyle et n-docosyle.

Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie précédemment et caractérisée en ce que l'agent tensioactif émulsionnant (Si) consiste en au moins une composition (C2) comprenant pour 100% de sa masse :

De 10 % à 50 % massique, plus particulièrement de 15% à 40% massique, et encore plus particulièrement de 20% à 30% massique, d'au moins une composition d'alkylpolyglycosides (Ci) représentée par la formule (VII) :

Ri-0-(G)x-H (VII),

dans laquelle x représente un nombre décimal compris entre 1,05 et 2,5, G représente le radical glucosyl ou a,b-D-glucopyranosyl, obtenu à partir de la suppression du groupe hydroxyl hémiacétal du a,b-D-glucopyranose, et Ri représente un radical choisi parmi les éléments du groupe constitué par le radical n-dodécyle, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadécyle, n-eicosyle et n-béhényle, ladite composition consistant en un mélange de composés représentés par les formules (Vlli), (VII2), (VII3), (VI U) et (VII5) :

Rl-0-(G)l-H (VIII)

Rl-0-(G)2-H (VI 12)

Rl-0-(G)3-H (VI 13)

Rl-0-(G)4-H (VI 14)

Rl-0-(G)5-H (VI 15)

dans les proportions molaires respectives ai, a2, a3, a4 et as, telles que :

• La somme ai+ a2 + a3 + a4 + as est égale à 1 et que

La somme ai + 2a2 + 3a3 + 4a4 + 5as est égale à x ; et

De 50% à 90% massique, plus particulièrement de 60% à 85% massique, et encore plus particulièrement de 70% à 80% massique d'au moins un alcool gras de formule (VIII) : R'VOH (VIII),

dans laquelle R"i représente un radical choisi parmi les éléments du groupe constitué par le radical n-dodécyle, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadécyle, n-eicosyle et n-béhényle, et avec R"i identique ou différent de Ri.

Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie précédemment et caractérisée en ce que l'agent tensioactif émulsionnant (Si) consiste en au moins une composition (C'i) d'alkylpolyglycosides représentée par la formule (IX) :

Ri-0-(G)x-H (IX)

dans laquelle x représente un nombre décimal compris entre 1,05 et 2,5, G représente le radical xylosyl ou a,b-D-xylopyranosyl, obtenu à partir de la suppression du groupe hydroxyl hémiacétal du a,b-D-xylopyranose représente le radical 2-octyl dodécyle, ladite composition (C'i) consistant en un mélange de composés représentés par les formules (ICi), (IX2), (IX3), (IX4) et (IX5) :

RI-0-(G)I-H (IXI)

RI-0-(G) -H (IX2)

RI-0-(G)3-H (IX3)

RI-0-(G)4-H (IX4)

Ri-0-(G)5-H (IX5)

dans les proportions molaires respectives ai, a2, as, a4 et as, telles que :

- La somme ai+ a2 + a3 + a4 + as est égale à 1 et que

- La somme ai + 2a2 + 3a3 + 4a4 + 5as est égale à x.

Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie précédemment et caractérisée en ce que l'agent tensioactif émulsionnant (Si) consiste en au moins en une composition (C'2) comprenant pour 100% de sa masse :

De 10 % à 50 % massique, plus particulièrement de 15% à 40% massique, et encore plus particulièrement de 20% à 30% massique d'au moins une composition d'alkylpolyglycosides (C'1) représentée par la formule (X) :

Ri-0-(G)x-H (X)

dans laquelle x représente un nombre décimal compris entre 1,05 et 2,5, G représente le radical xylosyl ou a,b-D-xylopyranosyl, obtenu à partir de la suppression du groupe hydroxyl hémiacétal du a,b-D-xylopyranose, et Ri représente le radical 2-octyl dodécyle, ladite composition consistant en un mélange de composés représentés par les formules (Xi), (X2), (X3), (X4) et (X5) :

Ri-0-(G)i-H (Xi)

RI-0-(G)2-H (X2)

RI-0-(G)3-H (X3)

RI-0-(G)4-H (X4)

RI-0-(G)5-H (X5)

dans les proportions molaires respectives ai, a2, a3, a4 et as, telles que :

• La somme ai+ a2 + a3 + a4 + as est égale à 1 et que

• La somme ai + 2a2 + 3a3 + 4a4 + 5as est égale à x ; et

· De 50% à 90% massique, plus particulièrement de 60% à 85% massique, et encore plus particulièrement de 70% à 80% massique d'au moins un alcool gras de formule (XI) : R'"i-OH (XI),

dans laquelle R"'i représente le radical 2-octyl dodécyle.

Dans la définition de la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention, on désigne par ester de polyglycérol, un composé de formule (XII) : [Chem 11]


dans laquelle Z représente un radical acyle de formule R2-C(=0)-, dans laquelle R2 représente un radical aliphatique hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comportant de 11 à 35 atomes de carbone et plus particulièrement un radical choisi parmi les radicaux dodécanoyle, tétradécanoyle, hexadécanoyle, octadécanoyle, eicosanoyle, docosanoyle, oléyle, linoléyle, linolénoyle ou isostéaryle, Z' représente le radical acyle de formule R2-C(=0)- tel que défini ci-dessus, avec Z' identique ou différent de Z, ou l'atome d'hydrogène, et y représente un nombre entier supérieur ou égal à 2 et inférieur ou égal à 20.

Selon un aspect plus particulier, le composé de formule (XII) est choisi parmi les éléments du groupe constitué par l'oléate de décaglycérol, l'isostéarate de décaglycérol, le monolaurate de décaglycérol, le mono-linoléate de décaglycérol, le mono-myristate de décaglycérol.

Dans la définition de la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention, on désigne par esters de polyglycérols alcoxylés, un composé de formule (XIII) :

[Chem 12]


dans laquelle Zi représente un radical acyle de formule RVC(=0)-, dans laquelle R'2 représente un radical aliphatique hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comportant de 11 à 35 atomes de carbone, et plus particulièrement un radical choisi parmi les radicaux radicaux dodécanoyle, tétradécanoyle, hexadécanoyle, octadécanoyle, eicosanoyle, docosanoyle, oléyle, linoléyle, linolénoyle ou isostéaryle, Zi' représente le radical acyle de formule RVC(=0)- tel que défini ci-dessus, avec Zi' identique ou différent de Zi, ou l'atome d'hydrogène, R3 représente l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, ou le radical éthyle, yi représente un nombre entier supérieur ou égal à 2 et inférieur ou égal à 20, vi, V2, V3, identiques ou différents, représentent un nombre entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 50, et la somme [(yi. vi) + (yi. V2) + V3)] est un nombre entier supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 50.

Dans la définition de la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention, on désigne par polyhydroxystéa rates de polyglycols, un composé de formule (XIV) :

[Chem 13]


dans laquelle \/2 représente un nombre entier supérieur ou égal à 2 et inférieur ou égal à 50, R4 représente l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, ou le radical éthyle, Z2 représente un radical de formule (XV) :

[Chem 14]


dans laquelle y' 2 représente un nombre entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 10, plus particulièrement supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 10 et Z'2 représente un radical de formule (XV) telle que définie ci-dessus, avec Z2' identique ou différent de Z2, ou l'atome d'hydrogène.

Dans la définition de la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention, on désigne par polyhydroxystéarate de polyglycérol, un composé représenté par la formule (XVI) :

[Chem 15]


dans laquelle Z3 représente un radical de formule (XVI) telle que définie ci-dessus, Z'3 représente un radical de formule (XV) telle que définie ci-dessus, avec Z3' identique ou différent de Z3, ou l'atome d'hydrogène, y3 représente un nombre entier supérieur ou égal à 2 et inférieur ou égal à 20.

Dans la définition de la composition pharmaceutique à usage topique (Ei) objet de la présente invention, on désigne par polyhydroxystéarate de polyglycérol alcoxylé, un composé représenté par la formule (XVII) :

[Chem 16]

dans laquelle Z4 représente un radical de formule (XV) telle que définie ci-dessus, Z'4 représente un radical de formule (XV) telle que définie ci-dessus, avec Z4' identique ou différent de Z4, ou l'atome d'hydrogène, y4 représente un nombre entier supérieur ou égal à 2 et inférieur ou égal à 20, v'i, v'2, v'3, identiques ou différents, représentent un nombre entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 50, et la somme [(y4. v'i) + (y4. v'2) + v'3)] est un nombre entier supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 50.

Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie précédemment et caractérisée en ce que l'agent tensioactif émulsionnant (S2) consiste en au moins un polyhydroxystéarate de polyglycols représenté par la formule (XIV) :

[Chem 17]


dans laquelle y2 représente un nombre entier supérieur ou égal à 2 et inférieur ou égal à 50, R4 représente l'atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical éthyle, Z2 représente un radical de formule (XV) :

[Chem 18]


(XV),

dans laquelle y'2 représente un nombre entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 10, plus particulièrement supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 10, Z'2 représente un radical de formule (XV) telle que définie ci-dessus, avec Z'2 identique ou différent de Z2, ou l'atome d'hydrogène.

Selon un autre aspect plus particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie précédemment, caractérisée en ce que ledit système émulsionnant (S) consiste en une composition (C3) comprenant pour 100% de sa masse :

De 12 % à 88 % massique, plus particulièrement de 15% à 85% massique, et encore plus particulièrement de 20% à 32% massique d'au moins un agent tensioactif émulsionnant (Si) qui consiste en au moins une composition (C2) comprenant pour 100% de sa masse :

• De 10 % à 50 % massique, plus particulièrement de 15% à 40% massique, et encore plus particulièrement de 20% à 30% massique, d'au moins une composition d'alkylpolyglycosides (Ci) représentée par la formule (VIII) :

Ri-0-(G)x-H (VIII)

dans laquelle x, ou degré de polymérisation moyen, représente un nombre décimal compris entre 1,05 et 2,5, G représente le radical glucosyl ou a,b-D-glucopyranosyl, obtenu à partir de la suppression du groupe hydroxyl hémiacétal du a,b-D-glucopyranose, et Ri représente un radical choisi parmi les éléments du groupe constitué par le radical n-octyle, n-décyle, n-dodécyle, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadécyle, n-eicosyle et n-béhényle, ladite composition consistant en un mélange de composés représentés par les formules (Vllli), (VIII2), (VIII3), (VIIU) et (VIII5) :

RI-0-(G)I-H (VII li)

RI-0-(G) -H (VIII2)

RI-0-(G)3-H (VIII3)

RI-0-(G)4-H (VIIU)

RI-0-(G)5-H (VIII5)

dans les proportions molaires respectives ai, a2, a3, a4 et as, telles que :

• La somme ai+ a2 + a3 + a4 + as est égale à 1 et que

• La somme ai + 2a2 + 3a3 + 4a4 + 5as est égale à x ; et

• De 90% à 50% massique plus particulièrement de 85% à 60% massique, et encore plus particulièrement de 80% à 70% massique d'au moins un alcool gras de formule (IX) : R'i-OH (IX),

dans laquelle R'i représente un radical choisi parmi les éléments du groupe constitué par le radical n-octyle, n-décyle, n-dodécyle, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadécyle, n-eicosyle et n-béhényle, et avec R'i identique ou différent de Ri

De 12 % à 88 % massique, plus particulièrement de 15% à 85% massique, et encore plus particulièrement de 20% à 32% massique d'au moins un agent tensioactif émulsionnant (S2) qui consiste en au moins un polyhydroxystéarate de polyglycols représenté par la formule (XIV) :

[Chem 19]


dans laquelle \/2 représente un nombre entier supérieur ou égal à 2 et inférieur ou égal à 50, R4 représente l'atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical éthyle, Z2 représente un radical de formule (XV) :

[Chem 20]


dans laquelle y'2 représente un nombre entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 10, plus particulièrement supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 10, Z'2 représente un radical de formule (XIII) telle que définie ci-dessus, avec Z2' identique ou différent de Z2, ou l'atome d'hydrogène.

Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie précédemment caractérisée en ce que sa viscosité dynamique de ladite composition (El), mesurée à une température de 20°C et à l'aide d'un viscosimètre Brookfield de type LVT à une vitesse de 6 tours/minute, est supérieure ou égale à 500 mPa.s et inférieure ou égale à 40 000 mPa.s.

Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (Ei) telle que définie précédemment caractérisée en ce que le rapport massique entre l'agent tensioactif émulsionnant (SI) et l'agent tensioactif émulsionnant (S2) est supérieur ou égal à 1/4 et supérieur ou égal à 1, de préférence supérieur ou égale à 1/3 et inférieur ou égal à 1, encore plus préférentiellement supérieur ou égal à 1/3 et inférieur ou égal à ½.

L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (El) selon l'invention, pour utilisation en thérapie chez l'être humain ou animal.

Selon un aspect particulier, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage topique (El) selon l'invention pour diminuer et/ou éliminer les douleurs locales, l'inflammation post-traumatique d'articulations, de muscles, de tendons ou de ligaments, les formes localisées de rhumatisme de tissus mous, des formes localisées de rhumatisme dégénératifs, de la kératose actinique causée par une surexposition à la lumière du soleil, de la migraine aigüe, de la douleur associée à des métastases osseuses, de la fièvre due à une lymphogranulomatose maligne (lymphome de Hodgkin), d'E. coli multi-résistant aux médicaments, du Syndrome de Shy-Drager et du diabète sucré.

La composition pharmaceutique à usage topique (El) selon l'invention peut être conditionnée sous forme pressurisée dans un dispositif aérosol ou dans un dispositif de type « flacon pompe », dans un tube, dans un dispositif muni d'une paroi ajourée par exemple une grille, dans un dispositif muni d'un applicateur à billes (dit"roll-on).

La composition pharmaceutique à usage topique (El) selon l'invention peut en outre comporter des excipients et/ou des principes actifs habituellement mis en œuvre dans le domaine des formulations à usage topique, en particulier pharmaceutiques ou dermo-pharmaceutique.

Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique à usage topique (El) selon l'invention comprend en outre au moins un ou plusieurs composés auxiliaires choisi parmi les tensioactifs moussants et/ou détergents, les tensioactifs épaississants et/ou gélifiants, les agents épaississants et/ou gélifiants, les agents stabilisants, les composés filmogènes, les solvants et co-solvants, les agents hydrotropes, les agents plastifiants, les agents opacificants, les agents nacrants, les agents surgraissants, les séquestrants, les agents chélatants, les agents antioxydants, les parfums, les huiles essentielles, les agents conservateurs, les agents conditionneurs, les agents déodorants, les charges minérales ou les pigments. De manière générale, la composition selon l'invention peut comprendre des excipients et/ou des principes actifs habituellement mis en œuvre dans le domaine des formulations à usage topique, en particulier pharmaceutique ou dermopharmaceutique.

L'invention a enfin pour objet un dispositif se présentant sous une forme choisie parmi un pot, un flacon-pompe, une lingette, un masque, un dispositif transdermique, un patch, un cataplasme, une compresse, un tube, un spray, ledit dispositif comprenant une composition pharmaceutique à usage topique (El) selon l'invention.

Comme exemples de tensioactifs moussants et/ou détergents, éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer les tensioactifs moussants et/ou détergents anioniques, cationiques, amphotères ou non ioniques topiquement acceptables habituellement utilisés dans ce domaine d'activité.

Parmi les tensioactifs anioniques moussants et/ou détergents que l'on peut associer à la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels d'ammonium, les sels d'amines, les sels d'amino alcools d'alkyléthers sulfates, d'alkyl sulfates, d'alkylamidoéther sulfates, d'alkylarylpolyéther sulfates, de monoglycérides sulfates, d'alpha-oléfinesulfonates, de paraffines sulfonates, d'alkyl phosphates, d'alkyléther phosphates, d'alkyl sulfonates, d'alkylamide sulfonates, d'alkylaryl sulfonates, d'alkyl carboxylates, d'alkylsulfosuccinates, d'alkyléther sulfosuccinates, d'alkylamide sulfosuccinates, d'alkyl sulfo-acétates, d'alkyl sarcosinates, d'acyliséthionates, de N-acyl taurates, d'acyl lactylates, de dérivés N-acylés d'acides aminés, de dérivés N-acylés de peptides, de dérivés N-acylés de protéines, d'acides gras.

Parmi les tensioactifs amphotères moussants et/ou détergents éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer les alkylbétaines, les alkylamidobétaines, les sultaines, les alkylamidoalkylsulfobétaines, les dérivés d'imidazolines, les phosphobétaïnes, les amphopolyacétates et les amphopropionates.

Parmi les tensioactifs cationiques moussants et/ou détergents éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer particulièrement les dérivés d'ammoniums quaternaires.

Parmi les tensioactifs non ioniques moussants et/ou détergents éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer plus particulièrement les alkylpolyglycosides comportant un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et comportant de 8 à 12 atomes de carbone ; les dérivés d'huile de ricin, les polysorbates, les amides de coprah, les N-alkylamines.

Comme exemples de tensioactifs épaississants et/ou gélifiants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer :

les esters gras d'alkylpolyglycosides éventuellement alcoxylés, et tout particulièrement les esters de méthylpolyglucoside éthoxylés tels que le PEG 120 méthyl glucose trioléate et le PEG 120 méthyl glucose dioléate commercialisés respectivement sous les appellations GLUCAMATE™ LT et GLUMATE™ DOE120 ;

les esters gras alcoxylés tels que le PEG 150 pentaérythrytyl tétrastéarate commercialisé sous l'appellation CROTHIX™ DS53, le PEG 55 propylene glycol oléate commercialisé sous l'appellation ANTIL™ 141 ;

les carbamates de polyalkylène glycols à chaînes grasses tels que le PPG 14 laureth isophoryl dicarbamate commercialisé sous l'appellation ELFACOS™ T211, le PPG 14 palmeth 60 hexyl dicarbamate commercialisé sous l'appellation ELFACOS™ GT2125.

Comme exemples de tensioactifs émulsionnants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer des tensioactifs non ioniques, des tensioactifs anioniques, des tensioactifs cationiques. Comme exemples de tensioactifs non ioniques émulsionnants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, l'huile de ricin éthoxylée et l'huile de ricin hydrogénée éthoxylée, par exemple le produit commercialisé sous la dénomination SIMULSOL™ 989; les compositions comprenant du stéarate de glycérol et de d'acide stéarique poly(éthoxylé) avec entre 5 moles et 150 moles d'oxyde d'éthylène, par exemple la composition comprenant de l'acide stéarique (éthoxylé) à 135 moles d'oxyde d'éthylène et du stéarate de glycérol commercialisée sous l'appellation SIMULSOL™ 165 ; les esters de sorbitan éthoxylés, par exemple les produits commercialisés sous la dénomination MONTANOX™ ; les esters de mannitan éthoxylés ; les esters de sucrose ; les esters de méthylglucoside.

Comme exemples de tensioactifs anioniques émulsionnants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer le décylphosphate, le cétylphosphate commercialisé sous l'appellation AMPHISOL™, le glycéryl stéarate citrate ; le cétéarylsulfate ; la composition arachidyl/béhényl phosphates et arachidyl/béhényl alcools commercialisée sous l'appellation SENSANOV™WR; les savons par exemple le stéarate de sodium ou le stéarate de triéthanolammonium, les dérivés N-acylés d'acides aminés salifiés comme par exemple le stéaroyl glutamate.

Comme exemples de tensioactifs cationiques émulsionnants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer les aminoxydes, le quaternium-82 et les tensioactifs décrits dans la demande de brevet W096/00719 et principalement ceux dont la chaîne grasse comprend au moins 16 atomes de carbone.

Comme exemples d'agents opacifiants et/ou nacrants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer le palmitate de sodium, le stéarate de sodium, l'hydroxystéarate de sodium, le palmitate de magnésium, le stéarate de magnésium, l'hydroxystéarate de magnésium, le monostéarate d'éthylène glycol, le distéarate d'éthylène glycol, le monostéarate de polyéthylène glycol, le distéarate de polyéthylène glycol, les alcools gras comportant de 12 à 22 atomes de carbone.

Comme exemples d'agents de texture éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer des dérivés N-acylés d'acides aminés, par exemple la lauroyl lysine commercialisée sous l'appellation AMINOHOPE™LL, l'octenyl starch succinate commercialisé sous l'appellation DRYFLO™, le myristyl polyglucoside commercialisé sous l'appellation MONTANOV 14, les fibres de cellulose, les fibres de coton, les fibres de chitosane, le talc, la séricite, le mica. Comme exemples de solvants et de co-solvants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer l'eau, les solvants organiques par exemple le DiMéhhylSulfoOxyde (DMSO), l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le propylène carbonate, le glycérol, le diglycérol, les oligomères du glycérol, le PEG-400, l'éthylène glycol, le propylène glycol, le butylène glycol, l'hexylène glycol, le diéthylène glycol, le xylitol, l'érythritol, le sorbitol, les alcools hydrosolubles tels que l'éthanol, l'isopropanol ou le butanol, les mélanges d'eau et desdits solvants organiques. Comme exemples d'agents épaississants et/ou gélifiants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer les polysaccharides constitués uniquement d'oses, comme les glucanes ou homopolymères du glucose, les glucomannoglucanes, les xyloglycanes, les galactomannanes

dont le degré de substitution (DS) des unités de D-galactose sur la chaîne principale de D-mannose est compris entre 0 et 1, et plus particulièrement entre 1 et 0,25, comme les galactomannanes provenant de la gomme de cassia (DS = 1/5), de la gomme de caroube (DS = 1/4), de la gomme de tara (DS = 1/3), de la gomme de guar (DS = 1/2), de la gomme de fenugrec (DS = 1 ).

Comme exemples d'agents épaississants et/ou gélifiants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer les polysaccharides constitués de dérivés d'oses, comme les galactanes sulfatés et plus particulièrement les carraghénanes et l'agar, les uronanes et plus particulièrement les algines, les alginates et les pectines, les hétéropolymères d'oses et d'acides uroniques et plus particulièrement la gomme xanthane, la gomme gellane, les exsudats de gomme de arabique et de gomme de karaya, les glucosaminoglycanes.

Comme exemples d'agents épaississants et/ou gélifiants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer la cellulose, les dérivés de cellulose comme la méthyl-cellulose, l'éthyl-cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, les silicates, l'amidon, les dérivés hydrophiles de l'amidon, les polyuréthanes.

Comme exemples d'agents stabilisants éventuellement présents dans la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer les cires microcristallines, et plus particulièrement l'ozokérite, les sels minéraux tels que le chlorure de sodium ou le chlorure de magnésium.

Comme exemples d'eaux thermales ou minérales que l'on peut associer à la composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention, on peut citer les eaux thermales ou minérales ayant une minéralisation d'au moins 300 mg/l, en particulier l'eau d'Avene, l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-bains, l'eau de Saint-Gervais-les bains, l'eau de Néris-les-bains, l'eau d'Allevard-les-bains, l'eau de Digne, l'eau des Maizieres, l'eau de Neyrac-les-bains, l'eau de Lons le Saunier, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains.

La composition pharmaceutique à usage topique (El) objet de la présente invention et telle que définie précédemment, est obtenue par la mise en œuvre du procédé de préparation comprenant les étapes suivantes :

Une étape a) de préparation de la phase grasse (A2) en mélangeant l'ensemble des éléments la constituant dans les proportions souhaitées. Cette étape de mélange est généralement conduite à une température supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 80°C, plus particulièrement supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 70°C, et encore plus particulièrement supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 460°C ; elle est réalisée sous agitation mécanique à une vitesse modérée supérieure ou égale à 50 tours/minute et inférieure ou égale à 100 tours/minute ;

Une étape b) de préparation de la phase aqueuse (Ai) de l'ensemble des éléments la constituant dans les proportions souhaitées. Cette étape de mélange est généralement conduite à une température supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 80°C, plus particulièrement supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 60°C, et encore plus particulièrement supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 40°C ; elle est réalisée sous agitation mécanique à une vitesse modérée supérieure ou égale à 500 tours/minute et inférieure ou égale à 3 000 tours/minute. De façon particulière, la phase aqueuse (Ai) obtenue à l'issue de l'étape b), présente une viscosité dynamique, mesurée à 20°C par l'intermédiaire d'un viscosimètre de type Brookfield LV à une vitesse de 6 tours/minute, supérieure ou égale à 200 mPa.s et inférieure ou égale à 40 000 mPa.s, plus particulièrement supérieure ou égale à 1000 mPa.s et inférieure ou égale à 40 000 mPa.s, et encore plus particulièrement supérieure ou égale à 2 000 mPa.s et inférieure ou égale à 40 000 mPa.s ;

Une étape c) au cours de laquelle la phase grasse (A2) est ajoutée sur la phase aqueuse (Ai) à une température supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 80°C, plus particulièrement supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 60°C, et encore plus particulièrement supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 40°C, sous agitation mécanique à une vitesse modérée supérieure ou égale à 50 tours/minute et inférieure ou égale à 400 tours/minute, de façon à obtenir la composition pharmaceutique à usage topique (El).

Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter.

Préparation et évaluation d'émulsions selon l'invention et d'émulsions comparatives.

1) Préparation des émulsions selon l'invention et des émulsions comparatives

On prépare trois émulsions selon l'invention, notées (Fi) à (F3), et quatre émulsions comparatives, notées (F'i) à (F'3), dont les proportions massiques en leurs constituants sont consignées dans le tableau 1 ci-dessous ; les teneurs massiques des polyélectrolytes étant indiquées en pourcentage de matière sèche polymérique, en mettant en œuvre le procédé ci-après.

Les constituants de la phase grasse sont introduits successivement dans un bêcher, mélangés et amenés à une température de 20°C après une étape de chauffage de 80°C ; le mélange est réalisé à l'aide d'un agitateur mécanique muni d'un mobile d'agitation de type hélice, à une vitesse de 100 tours/minute.

Les constituants de la phase dispersée sont mélangés à température ambiante dans un bêcher à l'aide d'un agitateur mécanique à une vitesse de 2 000 tours/minute et l'agent épaississant est alors ajouté progressivement. L'agitation est maintenue pendant une durée permettant d'atteindre une phase se présentant sous la forme d'un gel homogène. La phase grasse est ajoutée en une seule fois sur le gel, à température ambiante et à une vitesse d'agitation modérée (75 à 300 tours/minute) avec un agitateur équipé d'un mobile de type ancre. Cette agitation est alors maintenue pendant dix minutes et aucune étape de refroidissement n'est nécessaire.

[Table 1]


(1) : Lanol™ 2681, ou Coco-Caprylate/Caprate.

(2) : Sepineo™ SE 68 est un mélange comprenant pour 100% de sa masse, de 78% à 85% massique d'un mélange de n-hexadécanol et de n-octadécanol, et de 15% à 22% massique d'un mélange de n-hexadécylglucoside de degré de polymérisation moyen de 1,20 et de n-octadécylglucoside de degré de polymérisation moyen de 1,20, utilisé comme agent émulsionnant.

(3) : Sepicide™HB est un mélange de phénoxyéthanol, de méthylparaben, d'éthylparaben, de butylparaben, de n-propylparaben, utilisé comme agent conservateur.

(4) : Simaline™WO, ou PEG 30 Dipolyhydroxystearate, est un agent tensioactif émulsionnant.

(5) : Sepineo™P600est un latex inverse auto-inversible comprenant pour 100% de sa masse entre 30% et 40% massique d'un copolymère réticulé de l'acrylamide et de l'acryloyldiméthyl taurate de sodium, utilisé comme agent épaississant.

(6) : Montane™80 est une composition comprenant du mono-oléate de sorbitan, utilisée comme agent émulsionnant de type eau-dans-huile.

(7) : PEG-400 est un polyéthylène glycol de poids moléculaire d'environ 400 g. mol 1.

(8) : Montanov™202 est un mélange comprenant pour 100% de sa masse, de 80% à 90% massique d'un mélange d'alcool arachidylique et d'alcool béhényle, et de 10% à 20% massique d'arachidyl polyglucosides de degré de polymérisation moyen de 1,20, utilisé comme agent émulsionnant.

(9) Fluidanov™20X est un mélange comprenant pour 100% de sa masse, de 70% à 90% massique d'octyl-2 dodécanol-1 et de 10% à 30% massique de 2-octyl dodécanyl-1 polyxyloside.

(*) proportion massique minimale d'eau qui a pu être ajoutée dans les émulsions comparatives respectives (F'2) et (F'3) sans obtenir soit une gélification empêchant l'agitation de ladite émulsion , soit obtenir une émulsion présentant un aspect hétérogène persistant malgré les phases d'agitation du procédé de préparation, soit une forme pour laquelle la phase dispersée est la phase grasse.

2 Mise en évidence des propriétés des émulsions (Fi) à (F3) selon l'invention et des émulsions (F'i) à (F'3) comparatives.

2.1 Caractérisation de l'aspect et de la viscosité des émulsions (Fi) à (F3) selon l'invention et des émulsions (F'i) à (F'3) comparatives.

Les émulsions (Fi) à (F3), et (F'i) à (F'3) obtenues selon le procédé précédemment décrit, sont ensuite conservées dans une enceinte climatique isolée et régulée à une température de 25°C pendant 3 mois. A l'issue de cette période de trois mois, l'aspect (ASP) de chaque émulsion préparée est observé et la viscosité dynamique (m) de chaque émulsion est mesurée (en mPas), au moyen d'un viscosimètre à 25°C (Brookfield LVT, vitesse 6).

Une aliquote des mêmes émulsions (Fi) à (F3), et (F'i) à (F'3) obtenues selon le procédé précédemment décrit, sont aussi conservées dans une enceinte climatique isolée et régulée à une température de 45°C pendant trois mois. A l'issue de cette période de trois mois, l'aspect (ASP) de chaque émulsion préparée est observé et la viscosité dynamique (m) de chaque émulsion est mesurée (en mPas), au moyen d'un viscosimètre à 25°C (Brookfield LVT, vitesse 6).

2.2 Caractérisation du sens des émulsions (Fi) à (F3) selon l'invention et des émulsions (F'i) à (F'3) comparatives.

La conductivité (s) des émulsions (Fi) à (F3) selon l'invention et des émulsions (F'i) à (F'3) est mesurée à 25°C, après une durée de stockage desdites émulsions d'un jour dans une enceinte climatique isolée et régulée à une température de 25°C, au moyen d'un conductimètre de marque LF 196™ de la société WTW muni d'une électrode Tétracon™ 96.

Si pour une émulsion donnée, (s) < 0,5 pS.crrr1, on considère que l'émulsion n'est pas conductrice et que par conséquent la phase externe n'est pas la phase à base de 1,2 propanediol mais la phase huileuse. En effet, la conductivité, mesurée à 25°C, du 1,2 propanediol est égale à 4400 pS.cnr1.

Si pour une émulsion donnée, (s) >0,5 pS.crrr1, on considère que l'émulsion est conductrice et que par conséquent la phase externe n'est pas la phase huileuse mais la phase à base de

1.2 propanediol ou de glycérine ou de PEG-400.

Cette même mesure de la conductivité des émulsions (Fi) à (F3) selon l'invention et des émulsions (F'i) à (F'3) comparatives, est mesurée à 25°C après trois mois à 25°C, et après trois mois à 45°C.

2.3 Résultats obtenus pour les émulsions (Fi) à (F3) selon l'invention et pour les émulsions (F'i) à (F'3) comparatives.

Les méthodes d'évaluations décrites aux paragraphes 2.1 et 2.2 ont été appliquées aux émulsions (Fi) à (F3) selon l'invention et aux émulsions (F'i) à (F'3) comparatives. Les résultats obtenus sont consignés dans la tableau 2 ci-dessous.

[Table2]


2.4 Analyse des résultats

Les émulsions (Fi) à (F3) selon l'invention, se caractérisent donc par :

- une stabilité de leur forme, de type phase à base de 1,2-propanediol dispersée dans l'huile, après 3 mois de stockage à une température de 25°C ; l'aspect observé après cette période de stockage est toujours homogène ;

- une stabilité de leur forme, de type phase à base de 1,2-propanediol dispersée dans l'huile, après 3 mois de stockage à une température de 45°C ; l'aspect observé après cette période de stockage est toujours homogène ;

L'émulsion (F'i) comparative comprenant le mono-oléate de sorbitan comme tensioactif lipophile de type eau-dans-huile ne permet pas d'obtenir une émulsion dont la phase dispersée est la phase à base de 1,2-propanediol.

Les émulsions (F'2) et (F'3) comparatives, comprenant également le mono-oléate de sorbitan comme tensioactif lipophile, permettent d'obtenir une émulsion dont la phase dispersée est la phase à base de 1,2-propanediol mais une quantité d'eau minimale est nécessaire.